肿瘤免疫疗法的下一个前沿 | 独家

▎药明康德/报道

本文是药明康德“免疫疗法专家独家深度对话”的第3篇文章。该系列其他文章：

编者按：Shawn Iadonato博士有接近20年的新药研发经历，在新药发现平台的开发与患者人群的筛选上拥有大量第一手经验。这名华盛顿大学（University of Washington）人类基因组中心前负责人在2000年创立了Illumigen Biosciences公司，并出任首席科学官。在那里，Iadonato博士极富前瞻性地招募并筛选健康人群，寻找他们体内的“健康基因”。利用从人类基因组中获取的这些洞见，Iadonato博士与团队打造了一个新药发现平台，并研发了一款抗丙肝药物。这款药物的成功也最终促使Illumigen被Cubist Pharmaceuticals公司（现属于默沙东，MSD）收购。

在Illumigen取得成功后，Iadonato博士又于2008年共同创立了Kineta公司，并先后出任首席科学官与首席执行官。在他与团队的领导下，Kineta成功建立了独有的AViiD™筛选平台，并启动了5个新药与疫苗研发项目，范围涵盖自身免疫疾病、传染病、以及肿瘤免疫疗法。借助这款独有的平台，Iadonato博士希望能高效地发现候选药物分子，并在肿瘤免疫疗法的下一个前沿扮演重要角色。

最近，Iadonato博士与我们分享了Kineta的最新进展，以及他心目中肿瘤免疫疗法领域在未来的发展和趋势。

药明康德：Shawn Iadonato博士您好。我们的读者对Kineta公司很感兴趣，您能给他们介绍一下吗？

Shawn Iadonato博士：Kineta的商业模式比较独特，并没有将研发局限于癌症免疫疗法领域。我们有很好的广谱抗病毒和疫苗佐剂项目，并且得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，以解决这一领域未满足的需求。NIH的资金推动了我们的新药开发计划，使我们能够更好地融资。举例说，我们最近从惠康投资基金（Wellcome Trust）拿到投资，用于拉萨出血热抗病毒药物LHF-535的研究。Wellcome Trust位于伦敦，是世界第二大医疗研究私募基金，管理着260亿美元的资金。

在生物防卫（biodefense）领域取得的成功，也使Kineta能够将研发管线扩大到具有更大潜力的新药项目中。最近，我们利用在先天免疫中的研究优势来发现新的肿瘤免疫疗法。新型免疫肿瘤学有很大的医疗需求。去年，全球许可协议依照前期付款额度排名的前20项合作中，高达8项都是发现阶段的肿瘤免疫疗法。这反映了它的巨大商业吸引力。

▲Kineta富有特色的研发管线（图片来源：Kineta官网）

药明康德：Kineta公司从研究病毒治疗起家的，你们是怎么切入肿瘤免疫研究领域的呢？

Shawn Iadonato博士：我们有深厚的先天免疫研究经验。我们开发的AViiD筛选平台是一个强大的药物发现引擎，通过这个高通量平台筛选出的候选化合物能够激活先天免疫反应。采用这个筛选平台，我们最初发现了许多新的广谱抗病毒和疫苗佐剂，现在决定将其扩展应用到肿瘤免疫疗法中，让我们发现的新颖化合物不但能发挥抗病毒的效果，还能起到抗癌的效果，并有希望成为改善癌症患者生命的疗法。这十分令人激动。

药明康德：您认为免疫疗法是最好的抗癌新手段吗？免疫疗法对哪种类型的癌症效果最好？

Shawn Iadonato博士：是的。目前在研的免疫疗法包括小分子免疫调节剂、检查点抑制剂、细胞疗法、溶瘤病毒和癌症疫苗。这些免疫疗法都具有改变癌症治疗方式的巨大潜力，有希望把癌症转化为慢性疾病，而不仅仅是试图延长生存期。

我们需要认识到，行业仍处于免疫疗法研究的早期阶段，还在试图充分了解免疫疗法在癌症中的应用潜力。在大多数实体瘤中，检查点抑制剂取得了非常令人鼓舞的效果，但仍有机会通过联合治疗来改善疗效。因此，评估检查点抑制剂与其他免疫疗法结合用药一直是临床研究和合作的焦点。这方面的临床试验将继续加速和发展，以找到治疗不同实体瘤的最佳组合疗法。

在血液癌症方面，细胞疗法十分令人振奋。有好几家公司正在开发CAR-T细胞疗法，并且在血液中显示出显著的潜力。当然，我们需要进行进一步的安全性研究，以充分评估这些令人兴奋的疗法的风险/收益比。

药明康德：与这些手段相比，Kineta的免疫疗法有什么与众不同的地方吗？

Shawn Iadonato博士：Kineta的肿瘤学免疫研究专注于开发针对先天免疫新型靶标的小分子化合物。我们研发的是小分子免疫调节剂，专注于RIG-I样受体，包括RIG-I，MDA5等靶标。

肿瘤具有许多免疫逃避的策略，因为肿瘤环境具有免疫抑制的特征——肿瘤细胞不能被免疫系统识别，肿瘤细胞凋亡机制也进入免疫沉默。我们的免疫疗法特别之处在于它有独特的分子机制，可以让肿瘤从不易被免疫系统攻击的“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，并能和检查点抑制剂等其他免疫疗法一道发挥协同效应。临床前的试验证明，我们的免疫疗法新药可以破坏肿瘤耐受性，引起免疫原性细胞死亡，并引发肿瘤抗原反应。

Kineta的方法和其他免疫疗法的另一大区别是，我们选择的是小分子候选药物，不仅药物开发速度快，而且可以口服或系统给药，改善了药物依从性。

▲Kineta期待能打造创新疗法，改善生活（图片来源：Kineta官网）

药明康德：您如何看待肿瘤免疫疗法领域未来五年的发展，Kineta这样的早期生物科技公司如何在免疫疗法的浪潮其中发挥作用？

Shawn Iadonato博士：检查点抑制剂在许多实体肿瘤免疫疗法中已经奠定了基石地位。目前市场上的免疫疗法药物如Keytruda，Opdivo和Tecentriq等检查点抑制剂大大提高了许多癌症患者的生存率。这是一个伟大的开始，但是，它们只能在20％至40％的癌症患者中有效，仍然存在显著未满足的医疗需求。目前，许多公司正在探索全新的组合疗法，提高癌症患者的生存率。所以我相信检查点抑制剂还会有很大进步，并进一步提高总体疗效。

Kineta在这股浪潮中有望扮演关键角色。目前看来，免疫检查点抑制剂在有高度突变负担的癌症或“热肿瘤”中最有效，因此，新的研发策略是将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，让检查点抑制剂变得更有效，提高更多癌症患者的生存率。这正是Kineta的研发重点。我们的策略是在肿瘤细胞中引起免疫原性细胞死亡，并激活刺激肿瘤抗原反应的信号级联，通过这种分子机制把“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。我们的在研新药也能和检查点抑制剂产生协同作用，增强它们的疗效。目前，Kineta正积极寻求与大型医药公司的合作，推进我们的免疫肿瘤学项目。

我相信，我们的肿瘤免疫疗法能与其他疗法，尤其是检查点抑制剂形成互补。这让我们看到了下一代免疫疗法的希望。